在19年后的一天，印第安纳·琼斯博士（哈里森·福特饰）再次踏上冒险之旅。这次他的目标是将埃克托王国中传说中的水晶骷髅头骨送回其应有的位置——相传，归还这神圣的圣物者将会获得无尽的力量。然而，在古墓猎人老友罗柏特·奥克斯（凯文·彼得·克莱恩饰）偶然发现了这一秘密后，一切都变得复杂起来。不幸的是，奥克斯随后却因某种原因丧失了理智，并落入苏联特工队的掌控之中。这位冷酷无情、对神秘力量充满渴望的女间谍艾瑞娜（凯特·布兰切特饰），不仅威胁琼斯协助她一同前往亚马逊流域，寻找传说中的黄金之城埃克托王国；还利用各种手段将他和团队成员卷入了这场危险的游戏之中。在此过程中，他们不仅要面对自然界的种种考验——如沼泽、食人蚁及原始部落的攻击，还要在苏联特工队严密监视下保持警惕。最终，在一场紧张激烈的较量后，琼斯一行人终于踏入了那座隐藏千年的秘密之地，眼前呈现出的一幕足以令所有人惊叹不已……
