在高华大学的变异经历始终纠缠着科学家布鲁斯·班纳（爱德华·诺顿饰），他在巴西一边努力控制体内由伽马辐射引发的异常反应，一边与纽约的蓝先生合作寻求解决办法。然而，一次意外让布鲁斯在生产汽水时割伤了手指，血滴入汽水瓶后被销往美国，暴露了他的行踪。军方随即展开大规模追捕，并派遣经验丰富的霹雳将军艾米尔·布龙斯基（蒂姆·罗斯饰）参与。被迫面对困境的布鲁斯化身绿巨人，与布龙斯基及其部队展开了激烈的对抗。与此同时，在纽约，布鲁斯偶遇旧日女友贝蒂·罗斯（丽芙·泰勒饰），两人之间的感情再次升温，而贝蒂也发现自己的力量可以安抚布鲁斯体内躁动的绿巨人。但此时的艾米尔已被胜利欲望蒙蔽双眼，他不顾一切地寻求将布鲁斯体内的潜能用于军事用途。面对军方的决心和布龙斯基的步步紧逼，布鲁斯与贝蒂必须联手对抗这场即将到来的大战，以保护世界免受毁灭之手。
