在经历了上一部电影中的种种波折后，舍曼教授（艾迪·墨菲 饰）终于迎来了人生的重要时刻——与同事丹妮丝（珍妮·杰克逊 饰）的婚礼。然而，在这个幸福即将到来之际，隐藏于教授大脑深处的“第二人格”布迪再次登场，给这场本该浪漫温馨的婚礼蒙上了一层阴影。为了不让布迪破坏自己的幸福，舍曼决定用一切手段将其压制。但计划往往不如变化多端。舍曼不仅未能成功控制住布迪，反而被逼得不得不让这位“老朋友”脱离了大脑的束缚，获得了独立的身体。更为糟糕的是，布迪还偷走了教授多年研究的心血——一种能够让人短暂返老还童的神奇血清。这一突发事件引发了家庭内部的一系列混乱：为了争夺血清带来的青春之益，舍曼的家庭成员们展开了激烈的竞争。在这种情况下，舍曼不仅要对抗外表邪恶、内心狡诈的布迪，还要处理好即将到来婚礼上的种种变故。《肥佬教授2》不仅是一场关于爱情与责任的故事，更是一场关于自我控制与成长的挑战。
